突破！首个中枢神经系统白血病CAR-T临床研究项目取得突破性进展丨医麦猛爆料
该临床研究将作为特邀报告在本次大会上亮相
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2020年10月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--上海优卡迪生物医药科技有限公司与苏州大学附属第一医院血液科合作开展了一项针对中枢神经系统白血病（CNS-L）的CAR-T临床研究。近期其研究成果发表于Translational Oncology，题为Successful application of anti-CD19 CAR-T therapy with IL-6 knocking down to patients with central nervous system B-cell acute lymphocytic leukemia，该研究使用产品为优卡迪在研新型CAR-T产品-具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液（ssCART-19细胞），该研究首次发现ssCART-19产品在CNS-L治疗中具有较高的临床安全性，且疗效显著。
▲ 图片来源：Transtional Oncology
该临床试验是由研究者发起的试验(IIT)，是全球首次在中枢神经系统白血病（CNS-L）治疗中应用CAR-T细胞治疗技术，旨在评估具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液（ssCART-19细胞）治疗CNS-L患者的安全性和有效性。
该临床试验目前已完成了3例中枢神经系统白血病患者的治疗。结果显示，在患者的脑脊液中均可以监测到大量的ssCART-19细胞，以及明显的CAR-T拷贝数的扩增，说明CAR-T细胞可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥其抗肿瘤活性。回输后，患者颅内白血病细胞转阴，微小残留病灶（MRD）下降，达到完全缓解状态。治疗过程中，患者的细胞因子释放综合征（CRS）等级均为1级，均未使用雅美罗或者激素进行CRS应对处理，更重要的是，虽然患者治疗前具有显著的中枢病灶，但在CAR-T治疗过程中未观察到严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这与既往报道的合并中枢的CAR-T治疗出现3-4级CRS及ICANS反应，甚至出现脑水肿致死事件的情况相比，显示ssCART-19具有较好的临床安全性。
▲ 图片来源：Transtional Oncology
关于中枢神经系统白血病
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一类恶性血液病，我国发病率约为0.69/10万，且中枢神经系统（CNS）为成人急性淋巴细胞白血病直接浸润或复发常见受累部位之一。儿童ALL初诊时约有5%的患者存在中枢神经系统受累，而成人ALL则达到10%。如不进行预防性治疗，约33%（29-40%）的成人ALL会进展为中枢神经系统白血病（CNS-L），儿童ALL则高达75%以上。伴中枢浸润的成人ALL复发患者预后极差，多为多系统累及，传统治疗手段有限，包括采用能透过血脑屏障的化疗药为基础的大剂量化疗，鞘内注射化疗药物和放疗，可在完全缓解后采取异基因造血干细胞移植，然而移植后患者仍面临较大的复发风险，因此目前国内外针对中枢浸润白血病的治疗仍是一大难题。
关于CAR-T治疗
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CAR-T）的基本原理是利用患者自身的免疫细胞来清除在体的肿瘤细胞，即从患者外周血中分离获得T细胞，在体外采用基因工程技术赋予T细胞识别特定肿瘤细胞的能力，并将改造后的T细胞回输至患者体内后，达到识别肿瘤细胞和消灭肿瘤细胞的效果。其中在血液肿瘤治疗中大多采用CD19作为靶点分子。
关于ssCART-19
目前诺华的Kymriah已获批用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，但不包括中枢神经系统白血病患者。其主要原因之一是CAR-T临床治疗的安全性问题。众所周知，细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）是CAR-T疗法的主要副作用之一，当CAR-T细胞进入体内，经抗原受体结合后，会激活周围多种免疫细胞，最终导致促炎性细胞因子短时间内大量释放，进而引起发热、低血压、呼吸衰竭及多器官衰竭的严重临床症状。
CAR-T相关脑病综合征【CAR-T related encephalopathy syndrome, CRES，又称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）】是CAR-T临床治疗常见的不良事件和CART临床治疗在安全性上的痛点，临床症状包括注意力下降、反应迟钝、失语、谵妄等，严重情况下还出现癫痫、精神异常、颅内压升高、脑水肿甚至死亡事件。大量研究显示，在众多炎症因子中，白介素6（IL-6）的升高不但与CRS而且和CRES的发生和发展的严重程度密切相关。针对该类炎症因子产生的CRS并发症，除可用激素进行抗炎治疗外，IL-6受体的封闭抗体（Tocilizumab）也是目前批准的用于应对CAR-T治疗副作用的常规药物之一。但对于处理严重的CRES， 虽然Tocilizumab可以有效的控制CRS进展，但由于其无法透过血脑屏障进入中枢，且目前缺乏其他有效治疗手段，因此严重的CRES反应使得CAR-T在中枢神经系统浸润患者中的临床应用受到极大限制，这是CART治疗中临床风险处理的又一个主要痛点。
针对以上临床现实，上海优卡迪生物科技有限公司创新性地开发了一款用于预防性降低CAR-T引发CRS/CRES的新型CAR-T产品，即具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液（ssCART-19细胞），该产品结合了小干扰RNA技术与CAR-T技术，可以降低了T细胞中IL-6因子的表达，降低引发CRS/CRES发生和发展过程中的炎性因子含量，在不影响疗效的基础上，具有更高的临床安全性，且可能适用于高肿瘤负荷以及中枢神经系统累及患者的CART治疗。
关于优卡迪
上海优卡迪生物医药科技有限公司成立于2015年2月，专注于CAR-T等细胞/基因治疗技术和产品创新和开发，是国内CAR-T技术创新的企业之一。2019年，欧洲专利局相关人员在Nature Biotechnology发表了CAR-T专利申请和获批分析，上海优卡迪排名全球第四。
目前上海优卡迪不仅完成了从科研-转化-临床的技术产品闭合环的建立，而且还打造了CAR-T生产全产业链的三个一流的GMP生产和质量管理检验体系的生产基地，包括临床级质粒、慢病毒载体和CAR-T细胞的生产，并且在该生产管理体系下，与国内多家著名大型三甲医院血液科完成了1000余例CAR-T真实世界的临床研究和同情性挽救治疗，疗效达到了和国际临床试验中所报道的相一致的预期效果，但在安全性方面凸显优势。同时优卡迪已经获得“中国细胞治疗企业快速成长奖”、“2019未来医疗100强-中国创新医药榜TOP100”等多项荣誉，并与海南海药达成战略合作，在海南博鳌投资建设基因与细胞治疗中心。
参考资料：
★ESMO20：更安全更持久的CD19/CD22 CAR-T！93%完全缓解的患者无复发丨医麦猛爆料
★ESMO20：各大公司披露最新临床数据，PD-(L)1延长肺癌患者总生存期丨医麦猛爆料
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